Хронический лимфолейкоз, лекарственная терапия

Химиоиммунотерапия комбинацией флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба по сравнению с комбинацией бендамустина и ритуксимаба в лечении первичных пациентов с хроническим лимфолейкозом с «хорошим» общесоматическим статусом: результаты исследования CLL 10.

Введение. Проведение режима FCR, являющегося стандартом 1 линии в химиотерапии продвинутых стадий хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), сопровождается развитием ряда серьезных побочных эффектов. Немецкая группа по изучению ХЛЛ (GCCLSG) инициировала международное исследование 3 фазы по оценке эффективности и переносимости режимов BR (бендамустин + ритуксимаб) и FCR (флударабин + циклофосфамид, ритуксимаб) в качестве химиотерапии 1 линии для пациентов с «хорошим» общесоматическим статусом и отсутствием делеции (17p).

Пациенты и методы. 688 пациентов с ХЛЛ из 158 медицинских центров в 5 странах (Германия, Австрия, Щвейцария, Дания и Чехия) прошли скрининговое обследование в центральной лаборатории (иммунофенотипирование, кариологическое исследование методом FISH, IGHV секвенирование, оценка коморбидности и функции почек). 564 пациента с ХЛЛ и CIRS<=6, клиренсом креатинина <70 мл/мин и с отсутствием делеции (17p) были включены в протокол с октября 2008 по июнь 2011 года. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. 1 группе пациентов проведено 6 курсов FCR (N=284, F 25 мг/м2 в/в 1-3 дни, С 250 мг/м2 в/в в 1-3 дни, ритуксимаб 375 мг/м2 в/в в 0 день 1 цикла и 500 мг/м2 в последующие циклы; интервал между курсами лечения – 28 дней). 2 группе пациентов проведено 6 курсов BR (N=280, B 90 мг/м2 в/в 1,2 дни, ритуксимаб 375 мг/м2 в/в в 0 день 1 цикла и 500 мг/м2 в последующие циклы; интервал между курсами лечения – 28 дней).
В окончательный анализ вошла группа из 561 пациента. 3 пациента были исключены из протокола (1 – отказ от лечения, 1 – начало лечения до рандомизации, 1 – ошибка диагностики). Распределение по стадиям было следующим: Binet A 22%, Binet B 38% и Binet C 40%. Средний возраст пациентов составил 62 года (33-82), медиана шкалы CIRS – 2 (0-6). В группе пациентов, получающих схему BR было достоверно больше пациентов с немутированным статусом IGVH (68%) по сравнению с группой пациентов, получающих схему FCR (55%, р=0.003). Все остальные характеристики групп были сопоставимы.
В группе пациентов, получающих схему FCR среднее число курсов химиотерапии составило 5,27. В группе пациентов, получающих схему BR – 5,41 (р=0.022). 70,6% (FCR) и 80,3% (BR) пациентов получили 6 курсов терапии (р=0.008). Снижение дозы препаратов более чем на 10% в группе пациентов, получивших лечение по схеме FCR составило 27,3%; в группе пациентов, получивших лечение по схеме BR – 31,6% от всех проведенных курсов (р=0.012).

Результаты. Медиана наблюдение составила 27,9 месяцев. Оценку эффективности лечения удалось провести у 547 пациентов (274 в группе FCR и 273 в группе BR). Оценка выживаемости без прогрессирования, бессобытийной и общей выживаемости проведена у 561 пациента. Частота общего ответа в обеих группах была идентичной и составила 97,8% (р=1.0). Частота полного ответа (подтверждено в центральной лаборатории) в группе пациентов, получивших лечение по схеме FCR составила 47,4%; в группе пациентов, получивших лечение по схеме BR – 38,1% (р=0.031).
Оценка MRD – статуса на промежуточном этапе проведена у 192 пациентов (99 в группе FCR и 93 в группе BR). MRD – негативный статус (менее 10-4 опухолевых клеток в периферической крови после завершения лечения) достигнут у 71,7% пациентов в группе, получивших лечение по схеме FCR и у 66,7% - в группе пациентов, получивших лечение по схеме BR (р=0.448). Окончательные данные по MRD-статусу будут получены позже. 2-летняя выживаемость без прогрессирования (PFS) в группе пациентов, получивших лечение по схеме FCR составила– 85,0%, в группе пациентов, получивших лечение по схеме BR – 78,2% (р=0.041).
2-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) в группе пациентов, получивших лечение по схеме FCR составила – 82,6%, в группе пациентов, получивших лечение по схеме BR – 75,7% (р=0.037). Различий в 2-летней общей выживаемости не зафиксировано (94,2% в группе FCR и 95,8% в группе BR, р=0.593). Выживаемость без прогрессирования (PFS) также оценивалась в группах пациентов <65 лет и >=65 лет. В то время как в группе пациентов моложе 65 лет зарегистрировано значимое различие (медиана PFS для группы BR 36,5 месяцев, медиана PFS для группы FCR не достигнута, р=0.016), в группе пациентов старше 65 лет значимых отличий не зафиксировано (медиана PFS для группы BR 45,6 месяцев, медиана PFS для группы FCR не достигнута, р=0.757).
Мультивариантный анализ включающий схему лечения, стадию заболевания, возраст, пол, коморбидность, уровень ?2-микроглобулина, наличие делеции (17p) и IGHV статус позволило выделить схему лечения, уровень ?2-микроглобулина, наличие делеции (17p) и IGHV статус как независимые прогностические факторы PFS и EFS.

Лечение по схеме FCR сопровождалось значимо большей частотой развития осложнений и нежелательных реакций 3-5 степени по шкале CTC (90,8% в группе FCR и 78,5% в группе BR, р<0.001). Частота развития гематологической токсичности 3-5 степени по шкале СТС также была выше в группе пациентов, получавших схему FCR (90,0% и 66,9% в группе BR, р<0.001).
Более высокая частота развития нейтропении (81,7% в группе FCR и 56,8% в группе BR, р<0.001) приводила к большей частоте развития инфекционных осложнений в группе пациентов, получивших лечение по схеме FCR (39,0% в группе FCR и 25,4% в группе BR, р<0.001), особенно среди пожилых (47,4% в группе FCR и 26,5% в группе BR, р=0.002).
Летальность, обусловленная лечением, составила 3,9% (n=11) в группе пациентов, получивших лечение по схеме FCR и 2,1% (n=6) в группе пациентов, получивших лечение по схеме BR.

Выводы. Результаты исследования демонстрируют большую эффективность схемы FCR в качестве первой линии химиотерапии больных с ХЛЛ, что выражалось в большей частоте полных ответов на лечение и большей выживаемости без прогрессирования (PFS) и бессобытийной выживаемости (EFS). Достигнутые преимущества схемы FCR, однако, сопровождались большей частотой серьезных нежелательных явлений, таких как нейтропения и инфекционные осложнения. В свете полученных результатов в настоящее время невозможно дать четкие рекомендации по преимуществу одной схемы лечения над другой, за исключением группы пациентов без серьезной сопутствующей патологии.

Blood, October 21, 2013 vol. 122 no. 21 526

Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of The German CLL Study Group (GCLLSG)
Barbara Eichhorst, Anna-Maria Fink, Raymonde Busch, Elisabeth Lange, Hubert Koppler, Michael Kiehl, Martin Sokler, Rudolf Schlag, Ursula Vehling-Kaiser, Georg Kochling, Christoph Ploger, MD, Michael Gregor, Torben Plesner, Marek Trneny, Kirsten Fischer, Hartmut Dohner, Michael Kneba, Clemens Wendtner, Wolfram Klapper, Karl-Anton Kreuzer, Stephan Stilgenbauer, Sebastian Bottcher, Michael Hallek