Лимфогранулематоз, лекарственная терапия

Применение моноклонального антитела, блокатора PD-1 пембролизумаб (МК-3475) у пациентов с рецидивом классической лимфомы Ходжкина после терапии брентуксимаб ведотина: предварительные результаты исследования Ib фазы (KEYNOTE-013)

Moskowitz C. et al.
Oral Poster, ASH-2015

Механизмы программированной клеточной гибели 1 (PD-1) играют важную роль во временном угнетении иммунного ответа при хронической антигенной стимуляции. Нормальные антигенпрезентирующие клетки и часть опухолевых клеток, экспрессирующих PD-1 лиганды (PD-L1 и PD-L2), способны активировать Т-клетки и индуцировать Т-клеточное истощение через взаимодействие с PD-1 рецептором. PD-1 сигнальный путь является потенциальным способом «уклонения» опухоли от иммунного ответа и может быть мишенью для таргетной терапии.
Блокаторы PD-1 успешно применяются в лечении солидных опухолей и проходят испытания при гематологических заболеваниях. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) характеризуется уникальным PD-1-рецепторным профилем, что делает клетки опухоли особенно уязвимыми к данной таргетной терапии.
Данное заболевание характеризуется выраженной иммунной воспалительной реакцией и генетическими повреждениями 9р24.1, которые приводят к репликации PD-L1 и РD-L2, сопровождающимися гиперэкспрессией PD-1 лиганд. При кЛХ инфицированность вирусом Эпштейн-Барр представляет собой дополнительный механизм регуляции экспрессии PD-1 лиганд. Вследствие выше перечисленного, пациенты с кЛХ были включены в продолжающееся мультицентровое открытое исследование Ib фазы по изучению эффективности моноклонального антитела пембролизумаб (МК-3475; Merck, Whitehouse Station, NJ) у пациентов с гематологическими опухолями (KEYNOTE-013; ClinicalTrials.gov, NCT01953692).

В исследование KEYNOTE-013, включаются пациенты с рецидивом или рефрактерной кЛХ, отсутствием ответа на терапию брентуксимаб ведотином, адекватным общесоматическом статусом и отсутствием органной дисфункции. Аутоиммунное заболевание и интерстициальная болезнь легких были критериями исключения.
Лечение включало в себя монотерапию пембролизумабом в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или завершения 2-х лет терапии. Основными конечными точками данного исследования являются безопасность, переносимость и процент достижения полной ремиссии. Первое радиологическое рестадирование проводят после 12 недели (после 6 циклов лечения).

Опубликованы предварительные результаты лечения 15 пациентов в рамках протокола после 12 недели терапии. Средний возраст пациентов составил 28 лет (21-67), медиана предшествующих линий ХТ - 4. У всех пациентов отсутствовал эффект на терапию брентуксимаб ведотином; у 67% больных также отсутствовал эффект от аутологичной трансплантации периферических кроветворных стволовых клеток.
Переносимость пембролизумаба была удовлетворительной. Серьезных нежелательных явлений не отмечалось и лишь у 1 пациента зарегистрированы нежелательные явления 3-5 степени (боль 3 степени, отеки суставов 3 степени, связь с исследуемым препаратом отсутствует). Таким образом, у 10 пациентов отмечались нежелательные явления >= 1 степени. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, были дыхательные проблемы 1-2 степени (20%) и нарушения функции щитовидной железы (20%).
Один пациент прекратил участие в исследовании из-за развития пневмонита 2 степени, 3 пациента – вследствие прогрессирования заболевания. Через 12 недель терапии у 3 пациентов (20%) констатировано достижение полной ремиссии, у 5 (33%) – частичной. Общий ответ, таким образом, составил 53%. У 4 (27%) пациентов отмечено прогрессирование кЛХ, несмотря на то, что у всех этих пациентов отмечено уменьшение объема опухоли. Эффект терапии оценивался согласно критериям Cheson 2007. В заключении можно отметить, что терапия пембролизумабом безопасна, хорошо переносима и сопровождается клиническим эффектом у пациентов с «предлеченной» кЛХ.

56th ASH annual Meeting

290 PD-1 Blockade with the Monoclonal Antibody Pembrolizumab (MK-3475) in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma after Brentuximab Vedotin Failure: Preliminary Results from a Phase 1b Study (KEYNOTE-013)

Craig H. Moskowitz, MD, Vincent Ribrag, MD, Jean-Marie Michot, MD, Giovanni Martinelli, MD, Pier Luigi Zinzani, M.D., Ph.D, Martin Gutierrez, MD, Guadalupe De Maeyer, Alexandra G. Jacob, BS, Karen Giallella, Jennifer Weimer Anderson, Martha Derosier, Joy Wang, Zijiang Yang, Eric Rubin, MD, Shelonitda Rose, Margaret A. Shipp, MD and Philippe Armand, MD, PhD