Трансплантация стволовых клеток, аутоиммунные заболевания

Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при аутоиммунных заболеваниях индуцирует иммунологическую толерантность к аутоантигенам путем репрограммирования аутореактивных Т-лимфоцитов и восстановления системы регуляторных CD4+CD25+ Т-лимфоцитов [Механизмы терапевтического действия трансплантация кроветворных стволовых клеток при аутоиммунных заболеваниях]

Autologous stem cell transplantation for autoimmunity induces immunologic self-tolerance by reprogramming autoreactive T cells and restoring the CD4+CD25+ immune regulatory network
Isme de Kleer et al.
Blood. 2006 Feb 15;107(4):1696-702

Исме де Клейр и соавт.
Blood, 2006

Несмотря на значительный опыт успешного применения трансплантации аутологичных кроветворных стволовых клеток в устойчивых к лечению случаях тяжелых аутоиммунных заболеваний, данные о механизмах ее терапевтического действия по-прежнему недостаточны. Прежде всего, неясным остается механизм индукции толерантности к аутоантигенам - восстановления свойства здоровой иммунной системы не реагировать против собственных клеток организма. В исследовании, проведенном группой ученых из Утрехтского университета (Нидерланды), продемонстрировано формирование иммунологической толерантности при идиопатическом ювенильном артрите по 2-м различным механизмам.

Во-первых, трансплантация аутологичных кроветворных стволовых клеток ведет к восстановлению численности особой популяции Т-лимфоцитов - иммунорегуляторных клеток Treg, маркерами которых являются экспрессия гена FoxP3 и наличие на клеточной мембране белков CD4 и CD25. Эти клетки активно воздействуют на другие Т-лимфоциты, предотвращая размножение патологических аутореактивных клонов. При аутоиммунных заболеваниях количество иммунорегуляторных Т-лимфоцитов сильно снижено, а после трансплантации оно восстанавливается до нормальных значений. Восстановление численности Treg происходит в результате активации их размножения в тимусе после химиотерапии.

Во-вторых, после трансплантации изменяются свойства патологических аутореактивных Т-лимфоцитов. У больных аутоиммунными заболеваниями они имеют так называемый провоспалительный фенотип. Аутореактивные Т-лимфоциты экспрессируют большое количество цитокина ИФН-гамма, который активирует воспалительные процессы и повреждение тканей. После трансплантации они начинают экспрессировать интерлейкин-10 и фактор транскрипции GATA-3, что характерно для иммунных клеток в состоянии индуцированного покоя - иммунологической толерантности.

Таким образом, терапевтический эффект высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток реализуется по нескольким механизмам. Основная часть аутореактивных Т-лимфоцитов уничтожается под действием химиопрепаратов. Активность остаточных патологических клеток подавляется иммунорегуляторными Т-лимфоцитами, численность которых восстанавливается в процессе "перезапуска" иммунной системы - ее восстановления из пересаженных кроветворных стволовых клеток. Кроме того, под влиянием вызванного химиотерапией и трансплантацией изменения баланса цитокинов - ключевых регуляторов иммунной системы - меняются свойства аутореактивных Т-лимфоцитов, что снижает их повреждающее действие на здоровые ткани.